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青蒿琥酯

化合物
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青蒿琥酯 （英语：artesunate，简称AS）是一种用于治疗疟疾的药物。[3][5][6]治疗重症疟疾的首选药物为经静脉注射给药的青蒿琥酯，而非奎宁。[5]但通常此药物被用作联合治疗药物中的一种，例如青蒿琥酯加上美尔奎宁。[6]此药物不作预防疟疾的用途，[6]给药方式有静脉注射、肌肉注射、口服和直肠给药（英语：Rectal administration）。[6][7][8]

青蒿琥酯
临床资料
读音ahr-tez′ŭ-nāt[1]
商品名（英语：Drug nomenclature）许多[2]
其他名称SM-804
AHFS/Drugs.comMicromedex详细消费者药物信息
核准状况
给药途径口服给药, 静脉注射
药物类别（英语：Drug class）青蒿素
ATC码
法律规范状态
法律规范
识别信息
CAS号88495-63-0  checkY
82864-68-4  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
PDB配体ID
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.106.898 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C19H28O8
摩尔质量384.43 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • [H][C@@]12CC[C@@]3(C)OO[C@@]11[C@@]([H])(CC[C@H]2C)[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CCC(O)=O)O[C@]1([H])O3
  • InChI=1S/C19H28O8/c1-10-4-5-13-11(2)16(23-15(22)7-6-14(20)21)24-17-19(13)12(10)8-9-18(3,25-17)26-27-19/h10-13,16-17H,4-9H2,1-3H3,(H,20,21)/t10-,11-,12+,13+,16-,17-,18-,19-/m1/s1 ☒N
  • Key:FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N ☒N

使用后最常见的副作用有肾衰竭（须进行透析）、血红素尿症和黄疸。[9]

通常人体对青蒿琥酯具有良好的耐受性。[7]副作用有心跳过缓、过敏反应、头晕和白血球减少。[6]个体在怀孕期间使用，似乎对于胎儿安全，但在动物研究中发现对于胎儿有害。[10]在母乳哺育期间使用对于婴儿可能没问题。[11]此药物属于青蒿素类药物。[5]

青蒿琥酯是青蒿素的衍生物。[12][5]黄花蒿为菊科蒿属植物，其地上部分干燥后成为为中药"青蒿"，于1972年由中国药学研究人员确定其中的青蒿素是有效抗疟药，参与此项研究工作的屠呦呦因此于2015年10月5日与威廉·C·坎贝尔、大村智共同被颁授该年度诺贝尔生理学或医学奖，以表彰"三人发展出针对一些最具毁灭性的寄生虫疾病具有革命性作用的疗法"。[13][14]中国药物化学家刘旭于1977年成功开发大量生产青蒿琥酯的方法。[15]它已纳入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[16]此药物于2020年5月在美国获准用作医疗用途。[17]。

医疗用途

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青蒿琥酯是用于治疗罹患严重疟疾儿童或成人的一线药物，[18][19][20]通常会与另一种抗疟药联合使用。有中等品质的证据显示青蒿琥酯加美尔奎宁的疗效优于青蒿琥酯加阿莫待奎或青蒿琥酯加磺胺多辛-乙胺嘧啶（英语：sulfadoxine-pyrimethamine）的。即使患者可耐受口服制剂，仍应维持静脉注射至少24小时，以降低复发风险。[21]

对于严重疟疾的治疗，静脉注射青蒿琥酯的疗效优于奎宁的。[5]来自非洲[22]和亚洲[23]的两项大型多中心随机对照试验显示，青蒿琥酯较奎宁可预防更多的严重疟疾死亡。随后对七项随机对照试验进行的系统性回顾确认所有试验的存活率改善结果均为一致。[24]

青蒿琥酯在治疗成人因恶性疟原虫引起的严重疟疾方面的功效与蒿甲醚（另一种青蒿素衍生物）相当，而使用青蒿琥酯，最初可清除患者体内更多的疟疾原虫。[25]含有青蒿琥酯成分的复方药在摄取和给药途径方面比蒿甲醚类药物具有许多优势，能更有效治疗儿童重症和复杂性疟疾。[26]

口服形式的青蒿琥酯也可用于治疗较不严重的疟疾。它对卵形疟原虫、三日疟原虫和严重诺氏疟原虫具有活性。[18]

虽然青蒿琥酯主要用于治疗疟疾，但有一些证据显示它也可能对埃及血吸虫感染具有一些疗效，[27]但尚未经过大型随机试验进行评估。

世界卫生组织 (WHO) 将青蒿琥酯，而非奎宁，用作治疗严重疟疾的首选药物。[5][18]

怀孕

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在个体怀孕中期或晚期使用青蒿琥酯，尚未有与其相关的不良结果报告。[28]虽然世界卫生组织建议孕妇于怀孕初期可选择使用奎宁或是青蒿琥酯，但有研究报告更倾向建议在整个孕期都使用青蒿琥酯。[29]

儿童

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青蒿琥酯可安全用于儿童。由于磺胺多辛/乙胺嘧啶（英语：sulfadoxine/pyrimethamine）会对胆红素产生影响，新生儿应避免使用青蒿琥酯+磺胺多辛/乙胺嘧啶。治疗体重在20公斤以下罹患重症疟疾的儿童，注射形式青蒿琥酯的剂量应高于成人的，以增加暴露量。[30]当个体虚弱而无法法口服或是无适当医护人员进行注射药物时，可在患者转移到更先进的医疗设施之前先行施用直肠给药以作控制。[31]

不良影响

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青蒿琥酯可能会引起严重的副作用，包括溶血性贫血（英语：hemolytic anemia）及和严重的过敏反应。[9]

通常青蒿琥酯对人体属于安全且耐受性良好。使用青蒿琥酯的治疗方案较使用奎宁加抗疟疾抗生素而引起呕吐和耳鸣的情况较少。[32]最明显可辨识的副作用是它们会降低使用者的网状红血球计数。[33]

研究显示于静脉注射青蒿治疗严重疟疾的患者中，有一部分会出现延迟溶血的副作用（简称PADH），[34]通常在治疗结束约两周后发生。[35]

禁忌症

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青蒿琥酯通常是种人体耐受性良好的药物。但先前对青蒿琥酯有严重过敏反应的个体禁用此药物。[36]

于青蒿琥酯给药时应避免同时使用会抑制细胞色素CYP2A6（英语：CYP2A6）的药物（此种酶负责代谢多种药物，包括青蒿琥酯。如果服用这类有抑制作用的药物，可能会影响青蒿琥酯在人体的代谢，导致其浓度过高，增加副作用的风险）。前述抑制药物包括胺碘酮、地昔帕明（英语：desipramine）、异烟肼、酮康唑、来曲唑（英语：letrozole）、甲氧沙林（英语：methoxsalen） 和反苯环丙胺。[37]

作用机转

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青蒿琥酯的作用机转仍未被完全了解，且有争议。它是一种前体药物，可迅速转化为具活性形式的双氢青蒿素 (DHA)。过程涉及透过血浆酯酶水解4-碳酯基。[38]推测DHA药效团中内过氧化物桥的裂解会产生活性氧 (ROS)，而增加氧化压力并透过烷基化引起疟原虫蛋白损伤。此外，青蒿琥酯还可有效抑制重要的恶性疟原虫外运蛋白1 (EXP1) - 一种膜谷胱甘肽S-转移酶（MAPEG家族）。[39]

青蒿素于2016年已被证明可与大量标靶结合，显示它有混杂的作用方式。[40]有证据显示DHA抑制内质膜上的钙依赖性ATP酶，而破坏寄生虫的蛋白质折叠。[38]

药物动力学

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青蒿琥酯在受疟疾感染的个体体内的生物半衰期约为0.22小时。其活性代谢物DHA的半衰期稍长，为0.34小时。整体上的平均半衰期为0.5至1.5小时。[41]由于这种甚短的生物半衰期，其在疟疾预防的作用受到限制。[38]

DHA经由肝脏酶CYP2B6、CYP2C19和CYP3A4代谢为无活性的代谢物。[38]

化学合成

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青蒿琥酯由双氢青蒿素 (DHA) 与丁二酸酐在碱性介质中反应制成。它是少数水溶性青蒿素半合成衍生物之一。[42]

研究

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目前有使用青蒿琥酯于治疗COVID-19方面的研究。[43]

历史

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青蒿琥酯于2020年5月在美国获得美国食品药物管理局（FDA）核准作医疗用途。[44][17]在此之前，静脉注射(IV)青蒿琥酯只能透过FDA的扩大准入计划 - 此计划允许美国疾病控制与预防中心（CDC)）为患有严重疟疾的美国人以及无法口服药物的非复杂性疟疾患者，基于研究性新药 (IND) 协议（属于临床试验的范畴）提供此种药物。[17]美国自奎尼丁制造商于2019年3月停止销售以来尚无FDA核准用于治疗严重疟疾的药物。[17]

静脉注射青蒿琥酯以治疗严重疟疾的安全性和有效性主要在亚洲的一项随机对照试验（试验1）和非洲的一项支持性随机对照试验（试验2）中进行评估。[17][9]试验1在缅甸、孟加拉国、印度和印尼的10个地点进行。[9]

于试验1中，招募有1,461名接受静脉注射青蒿琥酯或对照药物（奎宁）的参与者，其中有202名15岁以下的儿童。[17]试验2纳入5,425名15岁以下随机抽取患有严重疟疾的儿童，他们接受青蒿琥酯或是奎宁治疗。[17]在此两项试验中，接受青蒿琥酯治疗的参与者在医院死亡的人数显著低于接受奎宁治疗对照组的。[17]试验2于2005年至2010年期间在九个非洲国家进行。[9]第三次试验（即试验3）于2007年至2008年期间在加蓬和马拉维进行。[9]

在试验1中，接受静脉注射青蒿琥酯治疗的参与者最常见的不良反应是需要透析的急性肾衰竭、血红素尿症和黄疸。[17]试验2的安全性大致上与试验1相似。[17]

一项试验用于评估青蒿琥酯的安全性和益处。[9]此次试验招募患有严重疟疾而需住院的参与者。[9]参与者随机接受青蒿琥酯或是奎宁给药。[9]参与者和医疗卫生提供者知道所使用药物的种类。[9]

透过比较在医院期间死亡的参与者人数（院内死亡率）来评估青蒿琥酯与奎宁之间的功效。[9]

试验2取得的数据支持青蒿琥酯的效力优于奎宁。[17][45]FDA为此发布的新闻稿中叙明，重症疟疾的完整疗程为先以静脉注射方式进行治疗，再转为口服抗疟药以巩固治疗效果。 [17]

参考文献

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外部链接

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