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西布曲明

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西布曲明（INN：sibutramine），化學名(±)N-(1-(1-(4-氯苯基)環丁基)-3-甲基丁基)-N,N-二甲胺，化學式C17H26ClN，是一種作用於中樞神經系統的食慾抑制劑，其化學結構與安非他命有點關連，但作用機理不同。它在醫學上可作為一種口服的減肥藥，通常使用鹽酸西布曲明（C17H26ClN·HCl·H2O）生產藥品。

西布曲明
(S)-和(R)-西布曲明的結構。
臨床資料
商品名（英語：Drug nomenclature）Meridia, others
其他名稱BTS-54524
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa601110
懷孕分級
  • 澳: C
  • No human data exists; inconclusive evidence of teratogenic potential in animal studies
給藥途徑Oral (capsules)
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
  • 加：Withdrawn from market
  • 美：附表IV
藥物動力學數據
生物利用度Absorption 77%, considerable first-pass metabolism
血漿蛋白結合率97%, (94% for its desmethyl metabolites, M1 & M2)
藥物代謝Hepatic (CYP3A4-mediated)
生物半衰期1 hour (sibutramine), 14 hours (M1) & 16 hours (M2)
排泄途徑Urine (77%), feces (8%)
識別資訊
  • 1-(1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl)-N,N,2,2-tetramethylpropan-1-amine
CAS號106650-56-0  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.130.097 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C17H26ClN
摩爾質量279.85 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • ClC1=CC=C(C2(CCC2)C(CC(C)C)N(C)C)C=C1
  • InChI=1S/C17H26ClN/c1-13(2)12-16(19(3)4)17(10-5-11-17)14-6-8-15(18)9-7-14/h6-9,13,16H,5,10-12H2,1-4H3 checkY
  • Key:UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N checkY

該藥由美國雅培製藥研發，商品名Reductil（諾美婷）、Meridia。由於它有嚴重副作用（心血管事件[1]），中美英等國已經禁止銷售。

藥理學

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藥效學

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西布曲明是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI），它在人體中可減少去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的再攝取，進而從而增加突觸間隙中這些物質的水平，從而有助於增強飽腹感。尤其是對於5-羥色胺能系統作用，該系統被認為會影響食慾。先前常用的食慾抑制藥物，如苯丙胺與芬特明，其機制為迫使這些神經遞質釋放，而非抑制它們的再攝取。[2]

西布曲明的作用機制類似於三環類抗抑鬱藥，在抑鬱症動物模型中已證實其具有抗抑鬱作用。[3]

據報道，西布曲明為兩種活性代謝產物去甲基西布曲明(M1;BTS-54354) 和雙去甲基西布曲明(M2; BTS-54505)的前藥，而這兩種活性代謝產物具有更強的單胺再攝取抑制劑效力。[4][5]進一步研究表明，各代謝物的(R)-對映體的食慾抑制效力明顯其強於(S)-對映體。[6]

與芬特明等其他5-羥色胺能食慾抑制劑不同，西布曲明及其代謝物對5-HT2B受體的親和力很低。

西布曲明及其代謝產物[7][8]
化合物 血清素轉運蛋白 去甲腎上腺素轉運蛋白 多巴胺轉運蛋白
西布曲明 298–2,800 350–5,451 943–1,200
去甲基西布曲明 15 20 49
(R)-去甲基西布曲明 44 4 12
(S)-去甲基西布曲明 9,200 870 180
二去甲基西布曲明 20 15 45
(R)-二去甲基西布曲明 140 13 8.9
(S)-二去甲基西布曲明 4,300 62 12
單位值為Ki (nM)

藥代動力學

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吸收

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西布曲明在口服後迅速從胃腸道吸收(Tmax1.2小時)，在肝臟進行廣泛的首次代謝(口服清除1750 L/h，半衰期1.1小時)，形成具有藥理活性的去甲基和二去甲基代謝物M1和M2。M1和M2的血漿濃度在3~4小時內達到峰值。根據質量平衡研究，平均而言，至少有77%的單次口服劑量的西布曲明被吸收。西布曲明的絕對生物利用度尚未確定。[9]

分佈

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在動物中進行的放射性標記研究表明，其在組織中分佈迅速和廣泛：在消除器官、肝臟和腎臟中發現了最高濃度的放射性標記物質。在體外，西布曲明、M1和M2在治療劑量後的血漿濃度下與人血漿蛋白廣泛結合（分別為97%、94%和94%）。[9]

代謝

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西布曲明在肝臟中主要由細胞色素P450(3A4)同工酶代謝，生成去甲基代謝物M1和M2。這些活性代謝物通過羥基化和結合到藥理活性代謝物M5和M6。口服放射性標記西布曲明後，血漿中所有放射性標記物質的峰值均為西布曲明（3%）、M1（6%）、M2（12%）、M5（52%）和M6（27%）。M1和M2的血漿濃度在給藥後的4天內達到穩定狀態，大約是單次給藥後的2倍。M1和M2的消除半衰期分別為14小時和16小時，在重複給藥後沒有變化。[9]

排泄

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在15天的收集期間，大約85%（單次口服放射性標記劑量的範圍為68-95%）通過尿液和糞便排出，其中大部分劑量（77%）通過尿液排出。尿液中主要代謝產物為M5和M6，西布曲明、M1和M2未見改變。M1和M2的主要排泄途徑是肝代謝，M5和M6是腎臟排泄。[9]

適應症

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西布曲明在1997年獲美國食品藥物管理局批准推出市場，與低卡食品結合使用來減肥和維持體重，用於初始體重指數至少30的人，或體重指數大於等於27但有其它風險因素（如高血壓、糖尿病）的人。（另見下面停售一節）

禁忌症

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西布曲明禁用於以下患者：

  • 精神疾病，如神經性貪食症、神經性厭食症、嚴重抑鬱症或先前存在的躁狂症
  • 有吸毒或酗酒史或有吸毒傾向的患者
  • 對藥物或任何非活性成分過敏
  • 18 歲以下和 65 歲以上的患者
  • 與MAO 抑制劑、抗抑鬱藥或其他中樞活性藥物聯合治療，尤其是其他厭食藥
  • 外周動脈疾病史
  • 未得到充分控制的高血壓（例如，>145/90 mmHg），控制高血壓時要謹慎
  • 現有肺動脈高壓
  • 現有心臟瓣膜損傷、冠心病、充血性心力衰竭、嚴重心律失常、既往心肌梗塞
  • 冠狀動脈疾病史（如心絞痛、心肌梗塞史）、充血性心力衰竭、心動過速、外周動脈閉塞性疾病、心律失常或腦血管疾病（中風或短暫性腦缺血發作 (TIA)）
  • 中風或短暫性腦缺血發作(TIA)
  • 甲狀腺功能亢進（甲狀腺過度活躍）
  • 閉角型青光眼
  • 癲癇症
  • 前列腺肥大伴尿瀦留（相對禁忌症）
  • 嗜鉻細胞瘤
  • 孕婦和哺乳期婦女（相對禁忌症）

用法及用量

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該藥在大多數地區（如不是所有的話）需經醫生處方供應。在醫生處方下，配合飲食控制及運動，該藥可作為控制過胖的輔助治療，但不宜服用超過一年，停藥後體重可能再增加。口服給藥時，初時每日早上服10毫克。如服用4星期後體重減輕不理想，劑量可加至每日15毫克，如再過4星期體重減輕仍不理想，應停止服用該藥。

18歲以下或65歲以上人士不建議服用該藥。

不良反應

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常見的不良反應有口乾、加強食慾、失眠、便秘。其它不良反應有心跳加快、血壓上升等。

有部分人在使用西布曲明後可以引致高血壓及加快脈搏跳動，因此，所有服用者必須定期接受血壓及心跳檢查。另外，使用西布曲明可能會出現以下罕見的副作用：心律不整、皮膚感覺異常、情緒化（例如：過度興奮、迷失、傷心，激動極少數甚至會出現自殺念頭）。

停售

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由於有增加心臟病的風險，美國、澳洲、加拿大[10] 、歐盟及台灣等國家或地區已陸續廢止該藥品的許可證，並令製藥廠回收。[11][12]

2010年10月，雅培製藥同意在美國停售含西布曲明的藥品Meridia。[13]

2010年10月30日，中國宣佈停產、銷售和使用西布曲明，撤銷其批准證明文件，已上市銷售的藥品由生產企業召回銷毀。[14]

而在香港，藥劑業及毒藥管理局已取消所有含西布曲明的藥劑產品的註冊。

參考資料

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  1. ^ https://www.gov.cn/xinwen/2016-07/14/content_5091338.htm
  2. ^ Heal, D. J.; Aspley, S.; Prow, M. R.; Jackson, H. C.; Martin, K. F.; Cheetham, S. C. Sibutramine: a novel anti-obesity drug. A review of the pharmacological evidence to differentiate it from d-amphetamine and d-fenfluramine. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders: Journal of the International Association for the Study of Obesity. 1998-08,. 22 Suppl 1 [2022-08-23]. PMID 9758240. （原始內容存檔於2022-08-23）. 
  3. ^ Buckett, W.Roger; Thomas, Peter C.; Luscombe, Graham P. The pharmacology of sibutramine hydrochloride (BTS 54 524), a new antidepressant which induces rapid noradrenergic down-regulation. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 1988-01, 12 (5) [2022-08-23]. doi:10.1016/0278-5846(88)90003-6. （原始內容存檔於2022-06-17） （英語）. 
  4. ^ Kim, K. A.; Song, W. K.; Park, J. Y. Association of CYP2B6, CYP3A5, and CYP2C19 genetic polymorphisms with sibutramine pharmacokinetics in healthy Korean subjects. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2009-11, 86 (5) [2022-08-23]. ISSN 1532-6535. PMID 19693007. doi:10.1038/clpt.2009.145. （原始內容存檔於2022-08-23）. 
  5. ^ Hofbauer, Karl G.; Keller, U.; Boss, Olivier. Pharmacotherapy of obesity : options and alternatives. Boca Raton, Fla.: CRC Press https://www.worldcat.org/oclc/53932728. 2004. ISBN 0-415-30321-4. OCLC 53932728.  缺少或|title=為空 (幫助)
  6. ^ Glick, Stanley D.; Haskew, Renee E.; Maisonneuve, Isabelle M.; Carlson, Jeffrey N.; Jerussi, Thomas P. Enantioselective behavioral effects of sibutramine metabolites. European Journal of Pharmacology. 2000-05, 397 (1) [2022-08-23]. doi:10.1016/S0014-2999(00)00216-8. （原始內容存檔於2021-05-25） （英語）. 
  7. ^ Nisoli, E.; Carruba, M. O. An assessment of the safety and efficacy of sibutramine, an anti-obesity drug with a novel mechanism of action. Obesity Reviews: An Official Journal of the International Association for the Study of Obesity. 2000-10, 1 (2) [2022-08-23]. ISSN 1467-7881. PMID 12119986. doi:10.1046/j.1467-789x.2000.00020.x. （原始內容存檔於2022-10-19）. 
  8. ^ Rothman, Richard B.; Baumann, Michael H. Serotonergic drugs and valvular heart disease. Expert Opinion on Drug Safety. 2009-05, 8 (3) [2022-08-23]. ISSN 1744-764X. PMC 2695569  . PMID 19505264. doi:10.1517/14740330902931524. （原始內容存檔於2022-11-29）. 
  9. ^ 9.0 9.1 9.2 9.3 FDA. MERIDIA - sibutramine hydrochloride monohydrate capsule (PDF). 2009-04 [2022-08-23]. （原始內容存檔 (PDF)於2021-04-14）. 
  10. ^ Government of Canada, Health Canada. Recalls and safety alerts. healthycanadians.gc.ca. 23 October 2012 [2021-04-12]. （原始內容存檔於2020-10-23）. 
  11. ^ 食品藥物管理局評估sibutramine成分藥品，自10月11日起廢止所有該成分藥品許可證，許可證持有藥商應於1個月內收回市售品. 中華民國行政院衛生署食品藥物管理局. 2010-10-09. 
  12. ^ 諾美婷下市 減重班摩拳擦掌. 中央社. 2010-10-10. [永久失效連結]
  13. ^ Abbott Laboratories agrees to withdraw its obesity drug Meridia （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）, FDA NEWS RELEASE, 2010年10月8日。
  14. ^ 《關於停止生產銷售使用西布曲明製劑及原料藥的通知》 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）（國食藥監辦[2010]432號），2010-10-30。

外部連結

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