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辛伐他汀

辛伐他汀（Simvastatin）为一种口服降血脂药物，常见商品名“Zocor”[1]。该品可与运动、饮食控制和减重并用，以避免发生血脂升高。此外辛伐他汀也可降低高心脏病风险者发作的机会[1]。

辛伐他汀
临床资料
读音/ˈsɪmvəstætɪn/
商品名（英语：Drug nomenclature）Zocor, other
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa692030
核准状况
怀孕分级
  • 澳: D
给药途径口服
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度5%
血浆蛋白结合率95%
药物代谢肝脏 (CYP3A4)
生物半衰期辛伐他汀为2小时，辛伐他汀酸为1.9小时
排泄途径肾 13%、粪便 60%
识别信息
  • (1S,3R,7S,8S,8aR)-82-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoate
CAS号79902-63-9  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.115.749 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C25H38O5
摩尔质量418.566 g/mol
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • O=C(O[C@@H]1[C@H]3C(=C/[C@H](C)C1)\C=C/[C@@H]([C@@H]3CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C)C(C)(C)CC
  • InChI=1S/C25H38O5/c1-6-25(4,5)24(28)30-21-12-15(2)11-17-8-7-16(3)20(23(17)21)10-9-19-13-18(26)14-22(27)29-19/h7-8,11,15-16,18-21,23,26H,6,9-10,12-14H2,1-5H3/t15-,16-,18+,19+,20-,21-,23-/m0/s1 checkY
  • Key:RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N checkY
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严重副作用包含肌肉病变、肝脏伤害，以及血糖升高。常见副作用则有便秘、头痛，和恶心。有肾脏问题者宜降低剂量[1]。有证据显示妊娠期间服用该药物会对胎儿造成伤害[1][2]，哺乳期间不得使用该品。辛伐他汀属于HMG-CoA还原酶抑制剂，借此抑制肝脏制造胆固醇[1]

辛伐他汀是由土曲霉内提炼而得[3]，最早是由默克药厂所开发，并于1992年开始进入医疗用途[3]。该药列名于世界卫生组织基本药物清单，属于基础医疗体系必备药物之一[4]。该药属于通用名药物[1] 。2014年该品的批发价位于0.01至0.12元美金之间[5]。在美国其其价格则位于0.50至1.00美金之间[5]。

历史

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辛伐他汀的发展与洛伐他汀（英语：lovastatin）的研究与发展紧密相关。在1950年代初，默克公司的生物化学家杰西·哈弗（Jesse Huff）与他的同事们在开始研究胆固醇的生物合成。在1956年，卡尔·福克斯（Karl Folkers）和卡尔·霍夫曼（Carl Hoffman）以及其他在默克公司的研究人员在酵母提取物中分离出了甲瓦龙酸（又名“甲羟戊酸”）；而哈弗的团队证实，甲瓦龙酸是胆固醇生物合成的中间产物。1959年，马克斯普朗克研究所的研究人员发现了在体内胆固醇生成中起了重要作用的物质——羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMA-CoA reductase）。这项发现使得世界各地的科学家们积极寻找一种有效抑制这种酶的抑制剂。

在1973年，日本生物化学家远藤章在日本三共制药公司第一次从桔青霉菌（Penicillium citrinum）中分离出了一种抑制剂美伐他汀（mevastatin，Compactin，ML-236B）[6]。1979年，霍夫曼和他的同事从土曲霉中分离出洛伐他汀。在开发与研究洛伐他汀的过程中，默克公司的科学家们从土曲霉的发酵产物中合成衍生出一个更有效的HMG-CoA还原酶抑制剂，并命名定为MK-733，这便是后来的辛伐他汀[7]。

用途

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辛伐他汀是一个功能强大的血脂降低的药物，其剂量为5毫克到80毫克。辛伐他汀主要用途是治疗血脂失调和预防心血管疾病。病者应先尝试其他降低血脂的方法，如从饮食方面着手、透过做运动以减轻体重。这些措施无效时方使用辛伐他汀。[8]

在一个非随机研究中证实，辛伐他汀可以降低阿尔茨海默氏症或帕金森病的风险达50%。[9] [10]

供应

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自辛伐他汀出现以来，已出现关于它对于血脂失调治疗和改善动脉粥样硬化的代价的争论。虽然这也影响到其它他汀类药物，但是作为他汀类药物中的首选，辛伐他汀因而被广泛应用于临床实践中。

一些大型流行病学研究意图发现哪一类病人将从他汀类药物中受惠最多。大多数研究将辛伐他汀包括其中。最有影响力的研究分别是《斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究》（Scandinavian Simvastatin Survival Study）和《心脏保护研究》（Heart protection study）。

目前已经很清楚，如果病人有一个或多个与心血管疾病（如糖尿病、高血压或明确的家族病史），即使他的胆固醇水平不是很高，服用辛伐他汀对他也是有益的。[来源请求]

辛伐他汀出现于1980年代末，现在在许多国家，辛伐他汀已经成为一个非专利制剂。这使大部分他汀类药物的价格大为降低，以及重新评估对预防他汀类治疗的卫生经济学。

药理学

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主条目：他汀类药物

所有他汀类都有抑制HMG-CoA还原酶而起作用、限制HMG-CoA还原酶通路效率以及限制体内产生胆固醇的代谢途径的作用。

相对其他血脂调节剂，他汀类药物对于降低低密度脂蛋白的浓度具有强劲效能，但它们对于降低三酸甘油脂浓度的效能则未及Fibrate类药物；但不论总胆固醇浓度有多少，他汀都能有效降低因血脂浓度高而患上致命心血管疾病的风险。

药物以一种摄入后水解并产生活性剂的非活性内酯的形式存在。它是一个白色不吸水的结晶性粉末，它几乎不溶于水，但是完全溶于氯仿，甲醇和乙醇。

相互作用

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葡萄柚及柚子含有黄酮类化合物柚皮素和呋喃香豆素类化合物佛手柑素（英语：bergamottin），它可以抑制肠道细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)，这将会减慢辛伐他汀和大量的其他药物的代谢，造成血浆药物浓度大为提升。为防止药物浓度超出安全范围，患者服用辛伐他汀应限制葡萄柚和含有葡萄柚的食品摄入量。

2008年8月8日，美国食品药物管理局（FDA）发出警告指出辛伐他汀与胺碘酮（amiodarone）共同服用将增加横纹肌溶解症的风险，此症严重可引致肾衰竭并死亡。这个药物相互作用会否发生，取决于辛伐他汀的剂量（超过20毫克），因此辛伐他汀与胺腆酮共同服用时，要避免前者的剂量过高。[11]

2010年3月19日，FDA指出高剂量（80毫克）的辛伐他汀，或低剂量的辛伐他汀与其它药物共同服用，能增加患上肌肉损伤（myopathy（英语：myopathy））的风险。此乃根据《对于进一步减低胆固醇与高半胱氨酸水平的效用研究》（Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)）作出的结论。[12]

根据研究，最高的80毫克剂量导致1千名服用者中61名患上肌肉损伤；而40毫克剂量中1万名中有8名患上此症。[13]FDA警告（2011年6月8日），80毫克辛伐他汀应只用于已服用此剂量超过12个月，且并未有证实因而患上肌伤的病人身上，它不能用于新症病人，包括已有服用此药的较低剂量的病人。[14]

2010年FDA指出辛伐他汀的其它药物相互作用，此药不应与伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素（clarithromycin）、泰利霉素（telithromycin）、HIV蛋白酶抑制剂（HIV protease inhibitor）或奈法唑酮（nefazodone）共服。10毫克辛伐他汀不应与吉非贝齐（gemfibrozil）、环孢素或达那唑（danazo）共服。20毫克辛伐他汀不能与胺碘酮或维拉帕米共服。40毫克则不能与地尔硫卓共服。[12]以上药物都属CYP3A4抑制剂，它们能减低辛伐他汀的代谢，增加辛伐他汀的血浆浓度和患上肌肉损伤的风险。[15]

禁忌

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辛伐他汀并不适合小孩和年轻人服用[16]。孕妇、准备怀孕、母乳喂养者或患有肝病的人忌服辛伐他汀。[15]孕妇服用此药能导致畸胎；母乳喂𫗦者服用此药，药物成分能干扰婴儿脂质代谢。[17]此药忌与氨氯地平（amlodipine）共服。[18]

副作用

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常见的副作用为（>1%的发病率）可能包括腹痛，腹泻，消化不良，以及感觉肌肉无力。罕见的副作用包括关节疼痛，记忆力丧失，肌肉痉挛。[19][20]长期服用辛伐他汀可致患上淤胆型肝炎（cholestatic hepatitis）、肝硬化、横纹肌溶解症和肌炎（myositis）。[21]严重的过敏反应则是罕见的。[15]如服药后遇皮疹、发痒、晕眩、呼吸或吞咽困难，应立即求医。[15]

2011年6月8日，美国食品药物管理局宣布高剂量辛伐他汀服用者之安全建议剂量为80毫克，这项宣布是基于本药具有可能引致服用者患上肌肉损伤的风险。[22][23]

2012年3月，美国食品药物管理局更新他汀类药物使用指引，以应对指出造成记忆力减退、肝脏损伤、血糖增加、2型糖尿病和肌病的报告[24]。新指引指出：

  • 食品药物管理局发现他汀类药物引发肝脏损伤属较为罕见，但不代表不会发生。
  • 所有他汀类药物均能引致记忆力减退和健忘，影响不限于服用者的年龄。有报告指出受影响者出现思想无法集中的情况。
  • 有报告指出他汀类药物引致血糖轻微上升和2型糖尿病引发的风险增加。
  • 一些药物能与他汀相互作用并引起肌炎，其特征是肌肉出现疲劳感和疼痛。

参考文献

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 Simvastatin. The American Society of Health-System Pharmacists. [Jan 8, 2015]. （原始内容存档于2015-01-10）. 
  2. ^ Prescribing medicines in pregnancy database. Australian Government. 3 March 2014 [22 April 2014]. （原始内容存档于2014-04-08）. 
  3. ^ 3.0 3.1 Cechinel-Filho, Valdir. Plant bioactives and drug discovery : principles, practice, and perspectives. Hoboken, N.J.: John Wiley & Sons. 2012: 104 [2019-03-15]. ISBN 9780470582268. （原始内容存档于2016-03-05）. 
  4. ^ 19th WHO Model List of Essential Medicines (April 2015) (PDF). WHO. April 2015 [May 10, 2015]. （原始内容存档 (PDF)于2015-05-13）. 
  5. ^ 5.0 5.1 Simvastatin. International Drug Price Indicator Guide. [28 November 2015]. （原始内容存档于2017年3月5日）. 
  6. ^ Liao and Laufs. Pleiotropic Effects of Statins.(2005) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol:45:89-118.
  7. ^ Olivia Williams, Anne-Marie Jacks, Jim Davis, Sabrina Martinez. Case 10: Merck(A): Mevacor*. Ed. Allan Afuah (编). Innovation Management - Strategies, Implementation, and Profits. Oxford University Press. 1998 [2006-07-19]. （原始内容存档于2006-08-09）. 
  8. ^ Simvastatin - The American Society of Health-System Pharmacists. drug.com. [2013-09-14]. （原始内容存档于2015-01-10）. 
  9. ^ Wolozin, B; Wang SW, Li NC, Lee A, Lee TA, Kazis LE. Simvastatin is associated with a reduced incidence of dementia and Parkinson's disease. BMC Medicine. July 19, 2007, 5: 20. PMID 17640385. doi:10.1186/1741-7015-5-20. 
  10. ^ 辛伐他汀可降痴呆和帕金森病风险. [2008-08-03]. （原始内容存档于2008-05-27）. 
  11. ^ Information on Simvastatin/Amiodarone. Food and Drug Administration (FDA). [2008-09-21]. （原始内容存档于2009-06-07）. 
  12. ^ 12.0 12.1 存档副本. [2013-09-15]. （原始内容存档于2010-03-20）. 
  13. ^ Steve Sternberg. Simvastatin can damage muscles in high doses. USA Today. 2011-06-09 [2011-06-09]. （原始内容存档于2011-06-11）. The cholesterol-lowering drug simvastatin can cause severe muscle damage and should not be prescribed in high doses to patients who have taken it for less than a year or in any dose to people taking certain drugs, health officials said Tuesday. . . . Research has shown that the highest dose of simvastatin, 80 milligrams, causes muscle damage in 61 of every 1,000 patients, far higher than the eight-per-10,000 rate in patients taking a 40-milligram dose, Rosenblatt says. 
  14. ^ FDA Drug Safety Communication: New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle injury. U.S. Food and Drug Administration（FDA）. June 8, 2011 [2011-06-09]. （原始内容存档于2013-01-06）. The U.S. Food and Drug Administration (FDA) is recommending limiting the use of the highest approved dose of the cholesterol-lowering medication, simvastatin（80 mg）because of increased risk of muscle damage. 
  15. ^ 15.0 15.1 15.2 15.3 Zocor. RxList. 14 November 2012 [1 December 2012]. （原始内容存档于2012-11-04）. 
  16. ^ 善脂健 药物使用说明
  17. ^ Simvastatin. LactMed. U.S. National Library of Medicine. [1 December 2012]. （原始内容存档于2017-09-09）. 
  18. ^ FDA Drug Safety Communication: New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle injury. Federal Drug Administration. [15 January 2013]. （原始内容存档于2013-01-06）. 
  19. ^ Gen-Simvastatin - Drug Factsheets - C-Health. [2007-08-15]. （原始内容存档于2007-11-09）. 
  20. ^ Simvastatin. [2007-08-15]. [永久失效链接]
  21. ^ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 1431–3.
  22. ^ FDA announces new safety recommendations for high-dose simvastatin (新闻稿). 美国食品药物管理局. [9 June 2011]. （原始内容存档于2013-06-22）. 
  23. ^ FDA Restricts Use of High Doses of Cholesterol-Lowering Drug Zocor. Time. June 9, 2011 [2013-09-14]. （原始内容存档于2013-05-21）. 
  24. ^ FDA Expands Advice on Statin Risks. FDA. [12 July 2012]. （原始内容存档于2012-06-29）. 

外部链接

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