托品酮
托品酮（Tropinone）是一個莨菪烷類生物鹼，通常情況下為針狀結晶（汽油），用作合成阿托品硫酸鹽的中間體。它是有機合成史上值得一提的一個生物鹼分子。[1][2]
| 托品酮 | |
|---|---|
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| IUPAC名 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one 8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-酮 | |
| 英文名 | Tropinone |
| 別名 | 3-托品酮 |
| 識別 | |
| CAS號 | 532-24-1 
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| PubChem | 446337 |
| ChemSpider | 393722 |
| SMILES |
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| InChIKey | QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGBG |
| DrugBank | DB01874 |
| 性質 | |
| 化學式 | C8H13NO |
| 摩爾質量 | 139.195 g·mol⁻¹ |
| 外觀 | 棕色固體 |
| 熔點 | 42.5 °C（316 K） |
| 沸點 | 分解 |
| 危險性 | |
| NFPA 704 |
 1
2
0
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| 若非註明，所有數據均出自標準狀態（25 ℃，100 kPa）下。 | |
用托品酮在鹼存在下與碳酸二甲酯反應生成2-甲氧羰基托品酮，然後使產物在雷尼鎳存在下加氫生成甲基芽子鹼，最後將甲基芽子鹼與苯甲酰氯在吡啶存在下發生酯化反應，就可以得到可卡因。
合成
編輯全合成
編輯托品酮最早的全合成是由里夏德·維爾施泰特在1901年完成的。
里夏德·維爾施泰特（1915年諾貝爾化學獎得主）以環庚酮作為起始原料，儘管路線中每一步的產率均較高，但由於步驟較多，使總產率大大降低，只有0.75％。[3]當然，在20世紀初能人工合成出結構這樣複雜的化合物，已經是對有機合成化學發展的很大貢獻。這是早期在實驗室裝配複雜天然產物的重要事件之一。對這一相當複雜的天然分子的裝配成功，是有機合成在經典時期的頂峰，標誌着多步全合成的誕生。
在合成托品酮之前，維爾施泰特在1898年已經成功以托品酮為原料，首次成功地合成了可卡因，並且闡明了可卡因的結構。[4]
1917年，羅伯特·魯賓遜創造了簡短的托品酮合成法。該法是有機合成中的經典路線之一，僅以結構簡單的丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸為原料，在仿生條件下，利用曼尼希反應，僅通過三步反應（一鍋反應）就合成了托品酮，而且產率達到17％，經改進後可以超過90％。[5]
該反應的機理為：
- 一級胺對醛的親核加成，而後失水生成亞胺；
- 亞胺分子內的親核加成，構建出第一個環；
- 烯醇負離子與丙酮二羧酸根離子之間的分子間曼尼希反應；
- 失水生成一個新的烯醇負離子和一個新的亞胺；
- 分子內曼尼希反應，生成第二個環；
- 脫去兩個羧基生成托品酮
最近，K. C. Nicolaou 採用過量的2-碘酰基苯甲酸（IBX）試劑，利用一鍋法反應，將醇（環庚醇）氧化成酮的同時形成α,β-不飽和結構，進一步加入甲胺可直接生成托品酮及其類似物：
生物合成
編輯在生物體內，用於構建可卡因環系的托品酮衍生物是以L-穀氨酰胺或L-精氨酸為原料合成的。[6]首先，這兩種氨基酸先通過羰基的還原或脫脲作用生成L-鳥氨酸，然後鳥氨酸脫羧生成腐胺。接着，腐胺中的一個氮原子被SAM甲基化，生成N-甲基腐胺。N-甲基腐胺在二胺氧化酶的催化下轉化為4-甲氨基丁醛，並環化為席夫鹼N-甲基-Δ1-吡咯啉鹽正離子。
此後，N-甲基-Δ1-吡咯啉鹽正離子與乙酰輔酶A進行克萊森縮合，得到兩種在吡咯烷環2-位取代的對映異構產物，但兩種產物中只有(S)-異構體能繼續環化生成莨菪烷的骨架。硫酯產物繼續與另一分子乙酰輔酶A繼續縮合，得到丁二酸硫酯的4-衍生物。[7]後者發生氧化，重新產生吡咯啉鹽正離子，並產生一個烯醇負離子，兩者發生縮合（分子內曼尼希反應），產生托品酮的4-位被-C(O)SCoA基取代的產物。接着硫酯基被水解生成羧酸，羧酸再被SAM甲基化為甲酯，並在NADPH作用下雙鍵被還原，得到甲基芽子鹼。最後甲基芽子鹼與從苯丙氨酸 -> 肉桂酸 -> 路線生成的苯甲酰基輔酶A縮合為可卡因。[8][9]
參見
編輯參考資料
編輯- ^ R. Robinson. A synthesis of tropinone. Journal of the Chemical Society, Transaction. 1917, 111: 762–768. doi:10.1039/CT9171100762.
- ^ The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First Century K. C. Nicolaou, Dionisios Vourloumis, Nicolas Winssinger, and Phil S. Baran Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 44 ± 122
- ^ Smit, W. et al. (1998) Organic Synthesis, The Science behind the Art. Cambridge: The Royal Society of Chemistry.
- ^ Andrew J. Humphrey and David O'Hagan. Tropane alkaloid biosynthesis. A century old problem unresolved. Natural Products Reports 2001, 18, 494-502.doi:10.1039/b001713m
- ^ Arthur J. Birch. Investigating a Scientific Legend: The Tropinone Synthesis of Sir Robert Robinson, F.R.S. Notes and Records of the Royal Society of London, 1993, 47, 277-296.
- ^ Leete E, Marion L, Sspenser ID. Biogenesis of hyoscyamine. Nature. October 1954, 174 (4431): 650–1. PMID 13203600.
- ^ Dewick, P. M. Medicinal Natural Products. Chicester: Wiley-Blackwell. 2009. ISBN 978-0-4707-4276-1.
- ^ E. Leete, J. A. Bjorklund and S. H. Kim. The biosynthesis of the benzoyl moiety of cocaine. Phytochemistry. 1988, 27: 2553. doi:10.1016/0031-9422(88)87026-2.
- ^ [Tropinone字典-Guidechem.com（英文）. [2011-12-27]. （原始內容存檔於2016-03-05）. Tropinone字典-Guidechem.com（英文）]